“西班牙流感”1918年出現，1920年消失。對一百年前這場席卷全世界的流感，我們普通人了解甚少，或者說根本不關心，如果不是一場新的疫情出現在我們身邊。過去我對它的了解僅止于早年閱讀茨威格的故事《一個陌生女人的來信》，“陌生女人”臨死前描述了自己和兒子的病情：頭痛、四肢酸痛和持續高燒；還提到“現在流感挨家挨戶地蔓延”。另外還從《顧維鈞回憶錄》中讀到他的妻子唐寶玥——當時國務總理唐紹儀的女兒也死于這場流感。
據美國疾控中心（CDC）網站，1918年在全世界范圍內大爆發的這場流感有五億人染病，占當時世界人口十八億的近三分之一，至少五千萬人死亡，死亡率高達百分之十，僅美國死亡人數就有六十七萬五千。此前或此后發生的任何流行病都沒有這么高的死亡率，因此西班牙流感被稱為“人類有史以來最致命的疫情”。西班牙流感的特征是傳染力極強。首個病例出現在美國，1918年3月，堪薩斯州某軍營里有一百名士兵發病，一周之內病例就增加了五倍。另外一個特征是十五至三十四歲之間的青壯年死亡率高，這場疫情使得美國整體壽命降低了十二年。科學家認為一戰末期各國士兵的調動和返鄉，是將這場疫情傳播到世界各地的主要因素之一。從我們普通人的角度來看，持續四年的殘酷戰爭破壞了生態平衡，導致饑荒，使人們普遍健康水平下降，免疫力低下，可能也都是使病毒有機會進攻并失控的原因。當時醫療條件和設備缺乏，抗生素尚未發明（1928年首次發明青霉素），醫生沒有有效的手段來對付一種危害嚴重的病毒導致的炎癥，也是死亡率極高的原因。
西班牙流感病毒肆虐之后就銷聲匿跡再也沒有出現，科學家希望通過重組病毒來解釋當年的病毒起源，并且為將來可能發生的疫情做好防備。美國CDC網站上辟有專門欄目詳細介紹這場疫情的始末以及一百年來科學家為追根尋源做出的努力，其中有一文非常值得推薦：《最為致命的流感：1918流行病毒的發現和重組全敘述》（The Deadliest Flu: the Complete Story of the Discovery and Reconstruction of the 1918 Pandemic Virus）。該文由道格拉斯·約頓（Douglas Jordan）撰寫，記述了科學家如何從1918年流感病亡者遺體上獲取病毒，進行基因排序，重組病毒并且在小白鼠身上實驗，了解這一致命病毒的來龍去脈和致病機理。
開始研究的關鍵地點是阿拉斯加的海邊小村莊布萊維格·米遜，該村莊現有近四百人，1918年感染流感病毒前有八十個成年居民，大多數是因紐特人。疫情發作時，病毒流傳至這個偏僻小村，或者是坐狗拉雪橇從附近城市來村里售貨的商人，或者是郵遞員帶來的。1918年11月15至20日的短短五天時間內，村里有七十二位成年人死亡。死者全都埋葬在村旁一個小山坡上的集體大墳墓里，長年冰凍狀態，無人去動，直到1951年。約翰·胡爾丁（Johan Hultin）是一位瑞典微生物學家，當時二十五歲，是愛荷華大學的博士生。他認為有可能在這個集體墳墓中找到病毒的蹤跡，也許冰封在病死村民的器官組織中。他獲得村中長者的許可發掘墳墓，參與挖掘工作的還有幾位大學同事。挖掘工作花了幾天時間，他們必須先用篝火融化凍土才能挖掘。因極寒天氣，有些遺體保存不錯，有具小女孩的遺體保存完好，連同身上的藍色連衣裙和頭上的紅色發帶都原封不動。最后他們共從五具遺體上獲得肺器官組織，千辛萬苦將其從阿拉斯加帶回愛荷華大學的實驗室。當時條件很差，胡爾丁乘坐的是DC-3螺旋槳飛機，中途多次停靠加油。飛機每次停留他都下飛機用滅火器的二氧化碳來重新冰凍肺器官組織，噪聲引起同機乘客和其他人的側目。回到實驗室后，他嘗試將肺組織插入雞蛋中讓病毒生長，最終沒有成功。從網站文章介紹看，當時的實驗條件極為簡單，科學家甚至要用嘴通過吸管將病毒吸取到試管里，現在這種方式已經杜絕。
直到四十六年之后，胡爾丁才得到第二次機會追蹤病毒。1997年他在《科學》雜志上讀到署名杰弗里·陶本博格（Jeffery Taubenberger）等人的論文——《1918年西班牙流感病毒的初始基因特征》（Initial Genetic Characterization of the 1918 “Spanish” Influenza Virus）。當時陶本博格是位年輕的分子病理學家，就職于華盛頓特區軍事病理學院。論文談到他和團隊正在給病毒基因組的一部分排序。我們熟悉的DNA是雙鏈結構，決定幾乎所有生物的基本基因特征，而流感的基因組由單鏈核糖核酸（RNA）構成。陶本博格的團隊成功地從當年駐扎在南卡羅萊納州福特杰克遜一位死于流感的二十一歲士兵的肺組織里提取了病毒的RNA。這位士兵1918年9月20日因感染流感和肺炎入院，六天后死亡。當時保留了他的肺組織樣本以備將來研究使用。科學家從病毒八個基因部分的四個中排列出病毒RNA的九個片段，這項研究并不代表整個病毒基因組的完整序列，但提供了迄今為止最清楚的病毒畫面。基于這個1997年組合的病毒序列數據，陶本博格和團隊最初認為病毒是一種新型流感A（H1N1）病毒，源自人類和豬，而非禽類。
胡爾丁致信陶本博格，詢問是否有興趣讓他再次去那個阿拉斯加小村莊獲取流感死者遺體的肺組織，他得到肯定回答一周之后就啟程了。他幾乎沒有什么工具，甚至問妻子借了一把園藝剪刀。他再次獲得村委會許可，并且在當地聘請了幫工參加挖掘。這一趟他自費三千二百美元，共挖掘了五天，成績斐然。
埋葬在七英尺深處凍土中的是一具女子遺體，胡爾丁稱為露西。她生前肥胖，死時大約二十多歲，因流感并發癥而亡，肺完整地保存在凍土中。胡爾丁將其置于保存液里，運送給陸軍病理學院的陶本博格和同事。十天之后他收到電話確認，從露西的肺組織中獲取了陽性基因物質。這次研究結果發表在1999年國家科學院2月會議論文集，題為“1918西班牙流感病毒血凝素基因的起源和進化”，陶本博格被列為合作作者。該文描述了如何進行1918病毒的血凝素（HA）基因排序。
流感病毒的HA基因決定病毒HA表面蛋白的性質，這些HA表面蛋白允許流感病毒進入并且感染健康的呼吸道細胞。HA 免疫系統產生的抗體也以HA為靶向來抵抗炎癥。現代流感疫苗就是通過以流感病毒獨特的HA為靶向來起到作用。1999年的研究中，科學家成功地排列出1918病毒的全部HA基因序列。他們使用了從那位二十一歲士兵、露西和另一位曾駐扎于紐約某兵營的士兵遺體中獲取的病毒RNA片段。這第三位病人1918年9月23日因流感入住軍營醫院，病情發展迅速，9月26日因嚴重呼吸衰竭死亡。
基因排序的結果表明1918病毒的原型曾在1900和1915年之間的某個時段感染人類。科學家注意到1918病毒的HA基因經過了一些哺乳動物的修改，而非禽類修改，因分析方法不同呈現出更具人類或者豬的特征。葉緣基因分析認為1918病毒的HA位于哺乳動物進化枝的根基之內和周圍，這意味著它可能是所知最早感染哺乳動物的流感病毒的原型或者與其相關。但是研究者也認為病毒有可能從禽類病毒那里獲得其HA，但不能肯定病毒在某種哺乳動物宿主身上適應了多久才最后以流行病形式出現。
1918病毒序列同現有類型最接近的是A/SW/Iowa/30，這是最早的典型豬流感類型。當代禽流感病毒類型與1918流行病毒差異很大，然而研究者沒有1918疫情同時期的禽類病毒類型可作比較。1918病毒的HA1只有四個糖基化位點，不同于現代人類HA，后者通過抗原性漂移而積累了另外五個糖基化位點。糖基化位點是流感病毒起作用的關鍵，而增加的位點則是病毒適應人類宿主的方式。但是研究者沒有發現1918病毒的HA有任何變異可用來解釋其非同尋常的毒性。
與現代劇毒禽流感類型，例如禽流感A（H5）和（H7）病毒不同，1918病毒的HA不具有“裂解位點”變異，這是公認的劇毒性基因標志。將氨基酸插入HA裂解位點可以使流感病毒在正常宿主細胞外的組織中生長。在缺乏這樣明顯標志的情況下，科學家認為1918病毒的劇毒性可能有多種基因因素。
隨后發表的論文《1918西班牙流感病毒基因的特征》述了如何進行1918病毒的神經氨酸酶（NA）基因排序。在流感病毒中，神經氨酸酶基因負責編碼病毒NA表面蛋白，流感病毒NA表面蛋白使得流感病毒逃離受到感染的細胞，感染其他細胞，因此在傳播流感感染中起到重要作用。研究者注意到免疫系統也以NA為靶向，針對NA的抗體不能防止炎癥，但的確在相當程度上限制了病毒擴散的能力。
研究者根據從露西遺體上獲得的病毒樣本排列出了1918病毒NA的完整編碼。研究者發現1918病毒的NA基因與哺乳動物和飛禽流感病毒類型共有多種序列和結構特征。葉緣基因分析表明1918病毒曾經居于哺乳動物和飛禽之間，意味著有可能是在1918疫情不久之前引入哺乳動物。而且，從露西遺體中獲取的1918病毒的NA表明它與隨后所有豬和人類分離物的原型非常相似。
總之，葉緣基因分析似乎表明1918病毒NA的最終來源是自然中的飛禽，但研究者無法確定從禽類源頭過渡到病毒最后流行病形式的路徑。研究者也無法找出1918NA任何一種的單個特征能夠解釋其劇毒性。例如，在一些現代流感病毒中，在氨基酸146中，NA 的一個糖基化位點的缺失導致劇毒性以及病毒攻擊小白鼠的神經系統。但是在1918病毒的NA中并未發現這種變異。
后續各種研究還詳述了對病毒其他基因的研究結果（流感病毒有八個基因）。至2005年，科學家最終完成了長達近十年的1918病毒基因組完整排序的全部過程。
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